三叉神经痛的诊断及治疗?
三叉神经痛（trigeminal neuralgia，TN）以反复、单侧、短暂性、电击样疼痛为特点，突发突止，疼痛局限在三叉神经一个或多个分支分布范围内。尽管人群患病率只有 0.18%，但说话、咀嚼、洗脸等面部随意动作就能诱发，且疼痛剧烈，严重影响患者的生活质量。
三叉神经痛通常是在中老年发病的局限于三叉神经支配区的反复发作性短暂性阵发性剧痛。病因可能与微血管压迫三叉神经根导致脱髓鞘有关.
➤诊断标准
表1
➤分类
根据根本的病因，TN进一步细分为经典型、继发性或特发性（图1）。
图1
➤经典型是最常见的，占病例的75%，当出现三叉神经血管受压迫并伴有同侧疼痛的形态学改变时，即被诊断为经典型。单纯三叉神经接触而无形态学改变不足以支持此类诊断，因为这是健康人常见的神经影像学表现。事实上，前瞻性三叉神经磁共振成像研究表明，在症状侧，经典TN与神经血管压迫相关，并伴有形态学变化（扭曲、凹陷、萎缩），而在无症状侧，这些形态学变化很少见。
➤继发性，约占病例的15%，可归因于可识别的潜在神经系统疾病（除三叉神经血管压迫）导致TN，如桥小脑角肿瘤、动静脉畸形和多发性硬化。大约2%的多发性硬化症患者有与TN相似的症状。
➤特发性，约占病例的10%，是在没有明显的TN病因时被诊断的。
➤特发性和经典型TN在单纯阵发性疼痛或伴随持续性疼痛（取决于是否存在持续或接近持续性疼痛）组中进一步细分。
面部右侧（60%）比左侧受到的影响更大。TN中的双侧同时疼痛是罕见的（1.7%–5%），而且这些患者更常出现一侧交替的单侧疼痛发作。鉴于其罕见性，双侧同时或侧交替的三叉神经阵发性疼痛应引起对潜在神经系统疾病或影响颅骨的非神经系统疾病的关注。因此，需要谨慎排除继发性病理。如果检查正常，那么持续性的双侧三叉神经痛的特发性病例包括：颞下颌关节功能障碍、持续性特发性面部疼痛和罕见的伴面部疼痛的偏头痛。TN最常影响三叉神经的上颌（V2）和下颌（V3）分支的分布，尽管大约四分之一的病例累及眼部（V1）分支。
➤发作的频率和持续时间
TN发作的频率和持续时间变化很大。虽然大多数人（74%）的疼痛持续时间通常不到一秒，最多持续2分钟，但有相当一部分人的疼痛持续时间为2-10分钟。此外，高达70%的患者偶尔会出现长达1小时的一系列发作，这可能会导致诊断混乱。对于长期发作（>2min）但表型与TN一致的患者，必须排除其他神经痛样疾病。即使在同一患者中，发作次数也有很大差异，每天发作次数从几次到几百次不等；大约40%的患者报告每天发作10次以上。获得短期持续的三叉神经痛的发作频率和持续时间的良好的描述性历史往往是具有挑战性的。使用疼痛图可能有助于我们明确对单一阵发性发作的定义，而不是一组阵发性发作。
TN在大约三分之二的患者中呈复发-缓解型，但在其余三分之一的患者呈慢性型。缓解期的频率和持续时间差异很大，缓解期持续数月（37%）或数年（63%）。
➤扳机点和触发区
TN的标志性临床特征是通过对疼痛同侧的面部和口腔粘膜进行无害的机械刺激而诱发发作。大约91%–99%的患者报告了触发性发作，这些通常被认为是TN的特征性表现。患者通常报告了触发性发作和自发发作的混合，68%–98%的病例为自发发作。如果完全没有三叉神经性发作，应立即进行仔细评估，排除其他诊断，包括三叉神经自主性头痛或颅面病变。
轻微的触觉刺激是最有力的触发因素，相反，疼痛和热刺激似乎对诱发TN疼痛无效。常见的触发因素包括轻触、说话、咀嚼、刷牙、清洗或烘干、饮酒和剃须。大多数患者都有几种触发因素。疼痛的位置并不总是与触发区的位置一致。最常见的触发区包括鼻唇沟、上唇、下唇外侧、下巴、脸颊和牙槽龈。
➤不应期
一般查体和神经系统查体通常正常，但约30%的病例可能有感觉改变，包括轻度感觉减退。在极为罕见的情况下，在非常严重的发作期间，疼痛会引起同侧面部肌肉收缩。
TN是基于详细病史和检查的临床诊断。虽然通常被认为是一个简单的诊断，但其鉴别诊断可能具有挑战性，因为它与其他神经性疾病、神经性头痛及口面部疼痛疾病有相当多的重叠。表2概述了TN的重要鉴别诊断。表3概述了三叉神经痛与SUNCT/SUNA的临床差异。表4概述了TN伴面部疼痛与其他三叉神经病变的鉴别诊断。
表2 三叉神经痛的鉴别诊断
注：SUNA，伴有颅自主神经症状的短暂单侧神经痛样头痛发作；SUNCT，持续短暂单侧神经痛样头痛伴结膜充血和流泪综合征。
表3 三叉神经痛与 SUNCT/SUNA 的临床差异
注：V1，三叉神经第一分支；V2，三叉神经第二分支；V3，三叉神经第三分支。
表4 TN伴面部疼痛与其他三叉神经病变的鉴别诊断
注：*包括持续性牙槽痛、非典型牙痛、幻牙痛，其中疼痛部位仅在口腔内。 †该术语主要包括创伤后三叉神经疼痛和带状疱疹后神经性疼痛。
脑MR是排除TN继发性病因的金标准检查。如果MR不能检查，则应使用头部CT扫描、CT脑血管造影和三叉神经诱发电位和/或三叉神经反射的神经生理学记录。
除了排除继发性TN外，神经影像学对于进一步将患者症状分为典型TN和特发性TN也很重要，以便在适当的时候考虑对典型TN病例进行三叉神经微血管减压术。详细的三叉神经磁共振脑扫描序列对于检测三叉神经血管冲突、血管结构类型（动脉或静脉或两者）和压迫程度至关重要。
药物治疗
指南推荐的一线药物包括卡马西平（A 级证据，强烈推荐）和奥卡西平（B 级证据，推荐）。虽然卡马西平疗效优于奥卡西平，但是卡马西平安全性较差，许多患者因其副作用而终止治疗。
因此，目前临床上仍首选奥卡西平作为 TN 的治疗药物。其他药物包括拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英钠、托吡酯、巴氯芬、普瑞巴林等，这些药物可以单一使用，也可以与卡马西平或奥卡西平联合应用。
表 1 三叉神经痛具体用药剂量
1. 抗癫痫药
（1）卡马西平
卡马西平疗效确切，价格低廉，在临床上应用很多。四项 RCT 研究，证实卡马西平能有效治疗 TN，首次治疗的完全缓解率达 70% 以上, 达到有效缓解疼痛的 NNT（number needed to treat: 需要治疗数，是指为预防一例目标事件的发生而需给予治疗的患者数目）指数是 1.7，并且卡马西平能有效减轻阵发性疼痛发作的频率和强度，对自发性和触发性 TN 同样有效。
临床上卡马西平治疗 TN 失败大多是因为患者无法耐受药物副作用。常见的不良反应包括眩晕、共济失调、嗜睡、疲劳、调节障碍、意识错乱、焦虑等，影响 40%-60% 患者的生活质量。严重不良反应虽然少见，但已经发现卡马西平会导致致命性的剥脱性皮炎，因此临床上建议使用卡马西平前，检测该基因多态性来预测发生过敏反应的风险，若检查结果为阳性，则不能使用卡马西平。
卡马西平的禁忌证包括房室传导阻滞者、药物成分过敏者、有骨髓发育不良史或肝性血卟啉病史者。由于卡马西平还是一种酶诱导剂，可以抑制多种药物活性，如某些抗凝药、抗逆转录病毒药物、他汀类药物、降压药等，因此使用时需慎重。
（2）奥卡西平
奥卡西平通常作为治疗 TN 的首选药物，有四项随机双盲对照研究，比较奥卡西平与卡马西平在 TN 患者中的疗效、耐受性和安全性，结果显示奥卡西平 600~1800 mg/d 和卡马西平疗效相当，88% 的患者发作次数的减少＞50%，并且奥卡西平的耐受性好，药物相互作用较少，所以比卡马西平更有优势。
奥卡西平主要影响中枢神经系统，最常见的不良反应有嗜睡、眩晕、烦躁不安，但发生率只有卡马西平的 1/3，严重的不良事件非常罕见。但有报道称 2.7% 的患者会出现低钠血症，因此建议奥卡西平治疗前、治疗两周后以及治疗三个月内每个月检查一次血钠水平。
奥卡西平的唯一禁忌证是过敏反应。
（3）拉莫三嗪
拉莫三嗪治疗 TN 可能有效（C 级证据），文献报道总计发现 18 例 TN 患者应用拉莫三嗪疗效优于卡马西平。两项开放试验，一项随机双盲交叉试验显示拉莫三嗪（400 mg/d）作为辅助治疗在疗效综合指数上有效，但目前国内外均无较高质量的拉莫三嗪单药治疗 TN 的随机安慰剂对照试验。
（4）苯妥英钠
苯妥英钠是首个用于治疗 TN 的药物，但是缺少随机对照研究，仅有四项Ⅲ级开放性研究显示有效。由于苯妥英钠的获益/风险比低于卡马西平，并且苯妥英钠副作用多，因此临床上不推荐使用。
（5）其它抗癫痫药
个案报道共 19 例 TN 患者单用加巴喷丁或与卡马西平联合应用有一定疗效。两项开放的前瞻性研究（共 118 例患者）显示普瑞巴林有效。一项针对六个随机对照试验的荟萃分析显示托吡酯似乎比卡马西平更有效，此外还有一些小型研究表明托吡酯治疗 TN 有效。两项研究显示左乙拉西坦单用或与其他药物联合治疗 TN 可能有效。小样本开放研究提示氯硝西泮、丙戊酸盐用于治疗 TN 也有效（Ⅳ级），但这些药物治疗 TN 患者后症状得到改善的比例低于卡马西平。
2. 非抗癫痫药
巴氯芬治疗 TN 可能有效，但研究样本量小，证据不充分，仅用于无法耐受卡马西平和奥卡西平的患者，或者与其他药物联合应用。匹莫齐特治疗 TN 可能有效（C 级证据），但由于副作用较多，不建议临床应用。小样本研究显示替扎尼定治疗 TN 也可能有效。
外科治疗
1. 微血管减压术是目前治疗三叉神经痛中疗效最好和缓解持续时间最长的治疗方法（C 级证据），术后疼痛完全缓解率达 90% 以上，但术后并发症较多，严重并发症发生率约为 4%，病死率为 0.15%~0.18%。
2. 三叉神经半月节甘油注射的临床应用已经很少，半月节射频热凝和球囊压迫虽然应用较多，但是缺乏充足证据确认疗效。两项热凝术、一项球囊压迫治疗的报道显示，90% 的患者接受治疗后疼痛得到缓解，术后约有一半患者会出现感觉减退。
3. 伽马刀治疗三叉神经痛在临床上应用很多，但随机对照临床研究很少，多数是Ⅲ级或Ⅳ级研究。术后 79%~91.8% 的患者疼痛得到缓解，6%-42% 患者会出现感觉减退的并发症，二次术后感觉减退发生率增至 11%~80%。
TN 的治疗目的是有效缓解疼痛，改善患者的生活质量，避免并发症及严重不良事件的发生。目前指南推荐一线治疗是药物治疗，需要充分考虑药物的疗效、安全性、相互作用以及患者的耐受性、经济条件等多个因素。
建议优先使用卡马西平或奥卡西平，根据患者实际情况调整方案或联合其它药物治疗，但联合用药的临床研究很少，仍需进一步探索。药物无效的顽固性 TN 或无法耐受药物副作用的 TN 患者可以尽早选择手术治疗。
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